转化研究确定了与首发精神分裂症有关的代谢途径

时间:2019-09-02 来源: 星座

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精神分裂症是一种慢性精神疾病,具有不同的遗传和神经生物学背景,影响早期大脑发育,表现为精神症状,如幻觉,妄想和紊乱,以及动机和认知功能障碍的组合。该疾病的平均终生患病率略低于1%。精神分裂症的第一次发作(FESZ)通常发生在青春期后期或20世纪初,早期诊断和治疗可以预防未来的社会残疾。精神分裂症的神经生物学过程在精神病的第一次发作中已经持续了很多年。如果我们的目标是在症状出现之前进行早期干预,那么我们需要确定FESZ临床图像的关键病理生理学途径。

在E BioMedicine发表的一篇文章中,Ohnishi及其同事首次证明甜菜碱代谢涉及精神病理生理学,甜菜碱可能是一种潜在的治疗药物。本文是基于Koike等人获得的令人兴奋的结果的转换方法。他们使用毛细管电泳时间质谱(CE-TOFMS)来证明FESZ患者外周血样品中甜菜碱水平的变化。

Ohnishi及其同事使用各种最先进的转化方法来分析小鼠和人类实验模型中的甜菜碱代谢途径。他们主要研究胆碱脱氢酶(CHDH),它参与甜菜碱的生物合成。他们首先产生敲除CHDH的小鼠,以分析额叶皮质中的转录组变化,已知其与精神分裂症的病理生理学有关。他们还研究了CHDH变体rs,这是一种顺式表达的定量特征基因座(QTL),用于精神分裂症患者死后脑内CHDH的表达。由于甜菜碱病理学和羰基应激的同时存在在精神分裂症患者中是明显的,因此他们还通过使用CRISPR-Cas9系统产生缺乏乙醛酸化酶1(GLO1)的人诱导多能干细胞(hiPSC)。 )系统。他们还研究了甜菜碱补充剂对近交B6N和C3HN小鼠的影响。这些不同的转化方法表明甜菜碱代谢途径确实参与与精神分裂症相关的表型,并且CHDH变体rs允许基于基因型的精神分裂症患者中甜菜碱功效的分层。这两项最重要的研究结果开辟了新的治疗途径。

在FESZ的病理生理学中鉴定“分子前体特征”是该领域未来基础研究的重要课题。由T. Yoshikawa博士领导的研究小组用另一种基于缺乏两种多不饱和脂肪酸(PUFA)的小鼠模型解决了这个问题,该模型在怀孕期间和产后早期缺乏花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA) 。该模型模拟了大脑在怀孕期间对母亲营养不良后代的影响,证明营养不良是精神分裂症的危险因素。在这篇文章中,作者发现额叶皮质的下调涉及少突胶质细胞完整性和γ-氨基丁酸(GABA)神经系统。这些基因的调节由核受体基因Rxr和Ppar介导,并且它们的启动子是高甲基化的。锰增强MRI通过钙通道检测激活的神经元,钙通道可识别内侧前额叶皮质(mPFC)和伏隔核中较高的信号。

Ohnishi等。分析了敲除Chdh小鼠的转录组学。他们首先发现了eIF2信号的放松管制,这是已知突触可塑性,学习和记忆的核心。此外,Chdh敲除小鼠额叶皮质的转录组学显示参与精神分裂症的病理生理学的基因的上调,例如谷氨酸受体信号传导和突触长期抑制。总之,这些结果表明FESZ分子信号传导涉及突触途径的调节,如在精神分裂症患者的全基因组关联研究中发现的。该全基因组关联研究包括多达36,989个病例和113,075个对照,并鉴定了128个独立的关联,跨越108个保守定义的具有全基因组意义的位点,包括谷氨酸能神经传递相关基因位点。

这些发现表明需要进一步的转化研究,特别是使用独特的小鼠分子工程工具箱来产生新的方法。最近对FESZ的研究表明,大脑结构发生了变化,尤其是前扣带皮层和脑岛,以及来自视觉和听觉通路的信号。此外,Huckins等人。使用转录组学插值将eQTL参考集与大规模基因型数据相结合,以测试疾病与基因表达之间的关联。结果表明,编码参与代谢途径的蛋白质的基因确实与精神分裂症有关。

Ohnishi等人的结果。需要进一步研究基于较大的FESZ人群,以排除FESZ与治疗之间可能的混杂效应,因为大多数FESZ患者应考虑进行药物治疗。

总之,本研究强调了甜菜碱在精神分裂症患者中的潜在益处,并通过对甜菜碱在精神分裂症患者中的作用进行分层,提出了可能的精确治疗策略。此外,与甜菜碱代谢途径相关的新型生物标志物的鉴定可以促进早期监测和更好的治疗选择,最终导致更好的预后。

精神分裂症是一种慢性精神疾病,具有不同的遗传和神经生物学背景,影响早期大脑发育,表现为精神症状,如幻觉,妄想和紊乱,以及动机和认知功能障碍的组合。该疾病的平均终生患病率略低于1%。精神分裂症的第一次发作(FESZ)通常发生在青春期后期或20世纪初,早期诊断和治疗可以预防未来的社会残疾。精神分裂症的神经生物学过程在精神病的第一次发作中已经持续了很多年。如果我们的目标是在症状出现之前进行早期干预,那么我们需要确定FESZ临床图像的关键病理生理学途径。

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